O filme começa na década de 1960, quando os protagonistas Zé Pequeno, então apelidado "Dadinho", e Bené são pequenos deliqüentes na recém-fundada comunidade de Cidade de Deus, construída pelo governo do Estado da Guanabara, como parte da política de remoção de favelas.

Na década de 1970, os antigos amigos assumem o comando do tráfico de drogas na comunidade, que agora está ainda mais empobrecida e violenta. Os dois estabelecem prioridades bastante diferentes em suas vidas. O conflito entre o bando de Zé Pequeno contra o único foco de resistência ao seu controle total da Cidade de Deus, a área controlada pelo bando de Sandro "Cenoura", acirra-se quando morre Bené, que protegia "Cenoura" devido à antiga amizade entre os dois, e deixa o caminho livre para que Zé Pequeno desencadeie uma verdadeira guerra pela hegemonia do comando do crime no local.

Todo o drama é contado a partir do ponto de vista de Buscapé, um garoto pobre da comunidade que sonha em ser repórter fotográfico e resiste à tentação de entregar-se ao aparentemente mais fácil caminho da criminalidade.

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Taking place over the course of over two decades, City of God tells the story of Cidade de Deus (Portuguese for City of God), a lower class quarter west of Rio de Janeiro. The film is told from the viewpoint of a boy named Rocket (Busca pé in Portuguese) who grows up there as a fishmonger's son, and demonstrates the desperation and violence inherent in the slums. Based on a real story, the movie depicts drug abuse, violent crime, and a boy's struggle to free himself from the slums' grasp.

The movie begins cinematically depicting chickens being prepared for a meal. A chicken escapes and an armed gang chases after it, they consequently bump into Rocket who believes that the gang wants to kill him. The movie then flashes back ten years earlier, to tell the story of how he got himself into that position.

Three "hoodlums", "The Tender Trio", one being Rocket's brother, Goose, are terrorizing local businesses with armed holdups. In Robin Hood fashion, they split part of the loot with the citizens of City of God and are protected by them. Li'l Dice is a hanger-on who convinces them to hold up a motel and rob its occupants. Li'l Dice ("Dadinho" in Portuguese), serving as lookout, fires a warning shot, then proceeds to slaughter the inhabitants. The massacre brings on the attention of the police, forcing the three to quit their criminal ways. Two meet an untimely end, but one decides to join the church. Goose, Rocket's brother, is slain by Li'l Dice after robbing the younger boy and his friend Benny who both have been hiding out and committing crimes themselves.